Caltanissetta è l'ideale baricentro della Sicilia, ponendosi al centro di tutte le maggiori vie di comunicazione tra le principali mete siciliane. Si raggiunge agevolmente sia da Palermo che da Catania attraverso l'autostrada A19 che si snoda all'interno dell'Isola, e da Agrigento percorrendo un'arteria a scorrimento veloce (s.s. 640). È raggiungibile anche tramite ferrovia. La stazione ferroviaria è posta all'interno della città.

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